2021年7月20日，周丹研究员在自然通讯杂志上在线发表题为“Contextualizing genetic risk score for disease screening and rare variant discovery” 的遗传结构(genetic architecture)及多基因风险评分创新研究工作。

以高频遗传变异为基础的多基因风险评分(Polygenic Risk Score, PRS)是当前精准预防领域的研究热点，但其临床意义不如低频高致病突变，有待进一步挖掘。该工作创新性地将多基因风险评分(获取成本低)用于预测患者携带低频高致病性突变(获取成本高)的概率。已知高频和低频遗传变异对疾病易感性均有重要贡献，那么在患病人群中这两种遗传变异负担(burden)会不会出现类似“互斥”的规律? 该规律是否可以用于临床? 针对这些科学问题，课题组根据liability threshold疾病模型假设，结合小样本真实数据，推测并初步确认了高频低致病性变异(Polygenic burden, PB)和低频高致病性变异(Large-effect variant, LEV)的负担在病人中呈现负相关的关系 (该规律仅针对患病人群，外推到全人群会出现collider bias)。并进一步通过大量的模拟计算，从多个维度 (包括不同的遗传结构、变异的频率、遗传度、患病率、样本量等) 阐明了这个规律的适用条件及可能的影响因素。还通过UK Biobank数据库177,882例样本的全外显子组测序数据和10,533种表型数据，确认并命名该规律为“PB-LEV correlation”，同时开发了预测软件PB-LEV-SCAN。

举例来说，在每1000个低PRS的青光眼患者中，会有约27个人存在MYOC基因的低频高致病性突变(stop-gain mutation)，而在每1000个高PRS的青光眼患者中，仅有约6人携带这种突变。也就是说，通过高频变异信息，我们可以预测病人携带某个或者某些罕见高致病性突变的可能性。该研究的意义在于，通过低成本的高频突变信息识别出那些具有更高风险携带低频高致病性突变(需要昂贵的深度测序获得，但相对容易开展针对性的治疗)的病人，并根据携带低频突变的风险高低来优化研究资源、临床检测和治疗资源。

该工作通过大规模的仿真计算，提出了PB-LEV correlation的假设，并在实际数据中得到了验证，独辟蹊径地研究并确认了一条多基因风险评分的应用途径。该推论增进了对复杂疾病遗传结构及不同类型变异间相互关系的理解，具有重要的临床意义。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24387-z