BMJ Oncology期刊在线发表了来自浙江大学公共卫生学院吴息凤教授团队题为《Novel machine learning algorithm in risk prediction model for pan-cancer risk: application in a large prospective cohort》的模型研究。该研究成功开发并内部验证了一个基于常规体检数据的机器学习模型，该模型在预测亚洲人群全癌发病风险方面展示出了良好的预测性能和区分能力。

近日，浙江大学公共卫生学院大数据健康科学系涂华康教授和合作伙伴共同开展了一项重要研究，相关成果近期发表于国际知名期刊《The Innovation Medicine》。该研究系统回顾了全球真实世界研究的演进历程、实践价值与面临挑战，并提出具有前瞻性的改进建议，这对医生、研究人员、政策制定者，乃至关心健康的公众，都极具参考价值。

肺癌是中国乃至全球范围内确诊率、死亡率最高的癌症，严重威胁着人群健康。通过大规模全基因组关联研究（GWAS），科研人员已发现了40多个与肺癌相关的基因位点，但仍存在两大关键挑战。一方面，多数已发现的关联位点位于非编码区域，其背后的分子机制尚不清楚；基因型-组织表达（GTEx）等项目为欧洲和非洲人群提供了丰富的多组学数据，但亚洲人群却缺乏类似规模的参考数据。

近日，浙江大学公共卫生学院大数据健康科学系李文渊研究员团队开展了一项重要研究，相关成果近期发表于国际知名期刊《J Prev Alzheimers Dis》。该研究旨在揭示晚年认知轨迹与死亡风险之间的复杂关联，并进一步明确与认知能力下降相关的风险因素，为应对老龄化挑战带来了新的曙光。论文第一作者（共同）为浙江大学大数据健康科学系硕士研究生赵云锋。

2023年3月28日，国家级特聘专家、健康浙江百万人群队列首席科学家、浙江大学公共卫生学院院长吴息凤教授团队在JAMA子刊 《JAMA Network Open》在线发表了题为“Risk of Death Associated With Reversion From Prediabetes to Normoglycemia and the Role of Modifiable Risk Factors”的研究论文。这一成果，为我们揭示了糖尿病前期转化状态与死亡风险之间不为人知的秘密。该研究发现，与持续处于糖尿病前期状态的人相比，3年内从糖尿病前期逆转为正常血糖的人总体死亡风险并未降低。但对于遵循健康生活方式（包括积极运动和不吸烟）的人群来说，其死亡风险显著降低。

近日，浙江大学公共卫生学院大数据健康科学系和浙江大学医学院附属第二医院临床大数据与分析中心李文渊研究员团队，及东北师范大学数学与统计学院李子林教授联合开展了一项重要研究，相关成果近期发表于Computers in Biology and Medicine，该项研究深入探讨了一种基于Transformer的阿尔茨海默病评估统一多模态框架。论文第一作者为浙江大学大数据健康科学系博士研究生俞奇。

近年来，植物性膳食因其丰富的营养成分和多功能性引起了广泛关注，但它与人体衰老轨迹之间究竟存在怎样的关联，一直是科学界尚未明确的重要问题。针对这一空白，国家级特聘专家、健康浙江百万人群队列首席科学家、浙江大学公共卫生学院院长吴息凤教授团队开展了一项基于中国人群的大型前瞻性队列研究，为破解衰老谜题提供了突破性见解。

随着全球老龄化加剧，如何科学地衡量一个人真实的“衰老程度”变得越来越重要。我们都知道，单看“身份证年龄”（日历年龄）并不靠谱——同龄人的身体状态可能天差地别。科学家们一直在寻找能更准确反映身体内在衰老状况的“生物年龄”指标。以往的一些“生物年龄”模型依赖昂贵的基因检测（如甲基化时钟），难以普及。相比之下，如果能用我们常规体检的数据来评估，那应用前景就广阔多了。然而，专门针对亚洲人群，尤其是能在年轻人中也适用的评估工具，还很缺乏。

2018年1月，吴息凤教授团队在《BMJ》上发表题为“Cancer risk associated with chronic diseases and disease markers: prospective cohort study”的研究。该研究揭示了慢病导致的癌症风险与五大最大生活方式风险因素的总和相当。该研究获得广泛媒体报道，《自然综述-肾脏病学》和《新英格兰医学杂志观察》对该研究发表专题评述。该研究使用了台湾MJ队列近50万参与者的大数据。研究发现与心血管疾病、糖尿病、慢性肾脏疾病、肺部疾病和痛风性关节炎相关的标记物具有相当大的癌症风险。这些标志物共贡献癌症发生率的20.5％和癌症死亡率的38.9％，与吸烟、身体活动不足、水果和蔬菜摄入不足、饮酒和不理想的BMI这五个最大的生活方式风险因素的总和相当。慢性疾病风险评分最高的个体寿命缩短近16年。这些结果支持具有与主要慢性疾病相关的异常生物标志物的个体属于肿瘤高危个体。未来的癌症预防策略应将慢性疾病的管理作为可改变的风险因素。

2011年8月，吴息凤教授团队在《Lancet》上发表题为“Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study”的研究。该研究基于美兆健康人群筛检队列，报道了运动时间、运动量与死亡及预期寿命的关系。目前，该文已累计被引用近2000次。体育运动对健康的好处众所周知，但每周少于150分钟的运动是否会对预期寿命有好处尚不清楚。基于此，研究纳入了近42万名参与者，根据自填问卷中显示的每周运动量，参与者被分为五类运动量中的一类：不活动、或低、中、高或非常高的活动量。计算了参与运动的各组与非活动组相比的死亡率风险的危险比（HR），并计算了各组的预期寿命。结果显示：与非活动组相比，每周平均运动92分钟或每天运动15分钟的低运动量运动组的全因死亡率降低了14% （HR 0.86, 95% CI 0.81-0.91），预期寿命延长了3年。每天至少运动15分钟基础上每多运动15分钟，全因死亡率进一步降低4%（95% CI 2.5-7.0），全因癌症死亡率进一步降低1%（0.3%-4.5%）。运动的益处适用于所有年龄组和性别，以及有心血管疾病风险的人群。与低容量组相比，不活动的个体死亡率增加17%（HR 1.17，95% CI 1.10-1.24）。该研究揭示每天走路15分钟，即可延长寿命3年，减少死亡率14%。图：每日体育活动持续时间和全因死亡率降低的关系

2020年8月，吴息凤教授团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表题为“Genetic associations of T cell cancer immune response-related genes with T cell phenotypes and clinical outcomes of early-stage lung cancer”的研究。该研究揭示了T细胞癌免疫应答相关基因与早期肺癌T细胞表型和临床结局的遗传相关性。T细胞相关免疫治疗的最新进展显著促进了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。然而，T细胞癌免疫应答基因的遗传变异是否以及如何影响非小细胞肺癌患者的临床结局仍不清楚。为此，本研究评估了941例早期NSCLC患者（发现集n=536；验证集n=405）中280个T细胞癌免疫应答相关基因的2450个单核苷酸多态性（SNPs），以分析其与预后的关联，并观察其对T细胞表型的影响。研究发现，在发现集和验证集中位于10个基因的14个SNP与NSCLC的预后显著相关（p<0.05）。其中，TRB:rs1964986是荟萃分析后与复发风险最相关的变异（HR 1.84，95%CI 1.35 - 2.52，p=1.15E-04），而IDO1:rs10108662是与死亡风险最相关的SNP（HR 1.87，95%CI 1.40 - 2.51，p=2.17E-05）。多个不良基因型对死亡和复发风险具有累积影响。在单纯手术组和手术加化疗亚组中，七种治疗特异性变体在两个亚组中与预后的关联方向相反。表达量性状基因座分析表明，6个SNP与其相应的基因表达显著相关。用SNP定义的高危患者的T细胞脱颗粒减少（p=0.02），对癌细胞的细胞毒性降低（p<0.01）。基因表达谱显示高危受试者IDO1表达增加，IL2、PRF和GZMB表达降低。本研究揭示T细胞癌免疫应答途径的基因变异可影响预后，并可作为早期NSCLC患者治疗效果的预测因子。免疫基因型与T细胞抗肿瘤免疫之间的相关性表明宿主免疫遗传学与NSCLC预后之间存在生物学联系。图：不利基因型(UFGs)在体外T细胞癌免疫应答和T细胞脱颗粒中的作用

2018年7月，吴息凤教授团队在《Gut》上发表题为“The somatic mutation landscape of premalignant colorectal adenoma”的研究。该研究构建了结直肠腺瘤基因突变图谱并揭示了从结直肠腺瘤进展到癌症的分子生物标志物。该研究通过对149例腺瘤标本和配对血液标本进行了全外显子组测序和靶向测序。将鉴定出的体细胞突变与来自TCGA的结直肠癌（CRC）样本中的体细胞突变进行比较。确定了从大肠腺瘤到腺癌进展的分子标志物。研究发现，在非晚期和晚期常规腺瘤和大肠癌组织中，经多重比较调整后，TP53、PIK3CA、KRAS、APC和SMAD4五个基因的非沉默突变频率具有统计学意义差异。例如，大肠腺瘤中的TP53突变完全是错义突变，而大肠癌中四分之一的突变是截断突变。用随机森林分类法，鉴别出促进腺瘤进展到结直肠癌的20个最重要基因，模型AUC达0.941。图1 基因突变频率与疾病进展的关系图2 从传统腺瘤到非高突变结直肠癌恶性进展的预测模型

衰老生物标志物研究对基础和转化医学均具有重大意义和价值。近年来基于年龄与DNA甲基化（一种重要的表观遗传修饰）之间的密切联系，学者们建立了可以表征衰老的DNA甲基化时钟（表观遗传钟），后者成为目前衰老最具前景的生物标志物。截至目前，已有超过10个DNA甲基化时钟被报道。尽管它们具有共同的理论依据（捕捉衰老信号），但它们与健康结局以及它们彼此之间的关联强度差异较大。此外，学界对它们所表征的潜在生物衰老过程也缺乏了解。近日，浙江大学公共卫生学院与耶鲁大学医学院的研究人员联合在老年医学领域国际顶级期刊《Aging Cell》（IF=9.3，中科院分区，生物1区）在线发表了题为“Underlying features of epigenetic aging clocks in vivo and in vitro”（表征衰老的DNA甲基化时钟在体内外的潜在特征）的最新研究成果。该研究首次全面比较了11个现有的DNA甲基化时钟，并在此基础上开发出一个更可靠且有效的新型DNA甲基化时钟“meta-clock”，具备比现有DNA甲基化时钟更强的全因死亡预测效力，并且更能区分肿瘤和正常组织，反映衰老特征，具有巨大的应用前景。在这项研究中，研究人员首先对目前已报道的11个DNA甲基化时钟所包含的CpG特征进行了详细比较，发现了它们之间较大的差异。随后，研究人员基于CD14+单核细胞和前额叶背外侧皮层（DLPFC）转录组数据，发现Horvath1、Horvath2、Hannum、Levine和Lin 这5个DNA甲基化时钟具有类似的转录组信号。进一步的网络分析鉴别出16个在CD14+单核细胞和DLPFC中的共表达基因模块（consensus expression module），而其中与DNA甲基化时钟密切相关的模块所涉及到的生物过程包括线粒体翻译、免疫、组蛋白修饰、自噬等。紧接着，研究人员发现在单核细胞中具有保守转录组信号的6个DNA甲基化时钟（Horvath1、Horvath2、Hannum、Levine、Lin和Yang时钟）能在一定程度上区分肿瘤组织（例如乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌）与正常组织，其中Levine和Yang时钟效果最为显著。来自体外实验的数据提示，这6个DNA甲基化时钟中的某几个如Levine时钟与细胞衰老和线粒体耗竭这两个重要的衰老机制密切相关，后者进一步证实了前面的转录组分析结果。基于以上结果，研究人员提出假设：表观遗传衰老可能具有多重信号/机制，不同的DNA甲基化时钟可能在不同程度上反映了部分表观遗传衰老信号，通过识别重合信号或许能够构建出更加精确和有效的衰老生物标志物。为了验证这些猜想，作者使用来自全血、DLPFC、表皮/真皮和乳腺组织数据，对现有的DNA甲基化时钟所包含的CpG位点进行共甲基化模块聚类分析，通过数学模型，重新开发出一个新型DNA甲基化时钟——meta clock。进一步分析发现，相比现有的任一种DNA甲基化时钟，meta-clock具有更强的全因死亡预测效力，更能区分肿瘤和正常组织，且更能反映细胞衰老和线粒体耗竭；此外，meta-clock与阿尔茨海默病的病理学指标——神经纤维缠结合和缠结负荷密切相关。在文章的最后，研究人员写到：“这些发现是揭开DNA甲基化时钟的生物学基础的第一步，将有助于开发更加可靠和有效的衰老生物标志物，以用于临床和转化医学研究。更重要的是，揭示其生物学基础是发现衰老驱动因素并制定针对性干预措施的必要关键步骤”。本研究唯一第一作者为Zuyun Liu （刘足云），系浙江大学公共卫生学院研究员；唯一通讯作者为Morgan E Levine，系耶鲁大学医学院助理教授。本研究得到浙江大学医学院百人计划和美国国立卫生研究院衰老研究所相关经费支持。

该研究利用胃癌高危人群随访数据，对“血清学活检”结果进行了评估，并将评估结果用于识别与预测高危人群患胃癌的风险。结果发现胃蛋白酶原I（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（ PGⅡ）、PGⅠ/PGⅡ比值（PGR）、胃泌素-17（G-17）、幽门螺杆菌抗体（H. pylori-IgG）五指标联检预测胃癌高危人群的C统计值为0.80（95% CI 0.79-0.82），显著高于传统风险因素组合（ C值为0.58）。基于五种胃特异性循环生物标志物，我们开发了一项血清学活检评分系统，评分越高预测胃癌风险的能力越强（Tu et al. Am J Gastroenterol 2017）。《柳叶刀胃肠病学和肝病学》研究新闻中重点强调了上述发表于AJG的研究成果。