2016年6月，吴息凤教授团队在《International Journal of Epidemiology》上发表题为“Cohort Profile: The MD Anderson Cancer Patients and Survivors Cohort (MDA-CPSC)”的文章，介绍吴教授牵头组建的MD安德森癌症病人和生存者队列（MDA-CPSC）的总体研究设计。MDA-CPSC的建立是为了有力支撑针对种族多样和充分描述的新诊断患者群体的临床结果和生存的研究。该队列将患者病史数据库（PHDB）与核心流行病学数据、血液生物样本研究资源（BSRR）以及电子健康记录（EHR）和肿瘤登记系统（其中包含临床、病理、实验室测试、治疗和随访数据）结合在一起。该队列旨在广泛推进个性化医疗和循证生存护理的综合研究。潜在的研究领域包括：（i）发现、测试和验证潜在的流行病学决定因素、中间临床表型和血液生物标记物，以预测临床结局和生存终点；（ii）研究基线生活质量对临床终点的影响；（iii）调查症状的患病率、严重程度和治疗，发现这些症状的潜在机制，并通过循证临床试验改善症状管理；（iv）调查癌症诊断后的种族差异并鉴定这些差异的原因；（v）研究罕见癌症患者的预后、生活质量和症状；（vi）为临床结果和生存终点开发综合风险预测算法。MDA-CPSC登记所有符合条件的18岁及以上的新入院患者，在注册后1年内诊断出癌症，并为美国居民。截至2015年5月，该队列包括155 155名参与者。根据自我报告的种族/民族，大多数患者是白人， 7.26%为西班牙裔，6.97%为黑人。图MD安德森癌症病人和幸存者队列研究设计表 队列参与者癌症诊断情况

2009年9月，吴息凤教授团队在《Nature Genetics》上发表题为“Genetic variation in the prostate stem cell antigen gene PSCA confers susceptibility to urinary bladder cancer”的研究。该研究鉴定了膀胱癌的新型遗传易感位点。该研究对来自德克萨斯州的969例膀胱癌病例和957例对照进行了全基因组关联研究。为了快速验证，研究在另外三个美国人群中评估了60个SNP位点，并在九个欧洲人群中验证了最显著的SNP。在美国和欧洲人群中，发现PSCA基因中的错义变异（rs2294008）与膀胱癌易感性具有一致的关联。综合所有受试者（6667个病例、39590个对照），总体P值为2.14×10-10，等位基因比值比为1.15（95%CI 1.10-1.20）。rs2294008改变基因起始密码子，预计会导致初级PSCA翻译产物N端信号序列中的九个氨基酸被截断。体外报告基因分析显示，变异等位基因显著降低启动子活性。PSCA基因组区域的重新测序显示rs2294008是PSCA基因中唯一常见的错义SNP。该研究表明rs2294008是一个新的膀胱癌遗传易感位点。图：8q24位点包含rs2294008

2007年12月，吴息凤教授团队在《Journal of Clinical Oncology》上发表题为“Projecting individualized probabilities of developing bladder cancer in white individuals”的研究。该研究构建了第一个膀胱癌发生风险预测模型。该研究包括678名白人膀胱癌患者和678名对照组。流行病学模型中的重要风险因素包括吸烟和接触柴油、芳香胺、干洗液、放射性物质和砷。该模型具有良好的鉴别能力（AUC=0.70；95%CI 0.67~0.73）。当纳入诱变剂敏感性数据时，AUC增加至0.80（95%CI 0.72~0.82）。模型在内部验证中表现出良好的一致性。该模型只需要一个人在临床诊疗期间回答几个简单的问题，就可以预测个体化概率。该模型可作为开发基于Web的膀胱癌风险评估工具的基础。本研究还开发了一个易于使用的风险评分。图1 预测模型的ROC曲线图2 病例对照的风险评分分布

2017年4月，吴息凤教授团队在《International Journal of Epidemiology》上发表题为“Cohort Profile: The Mexican American Mano a Mano Cohort”的文章，介绍墨西哥裔美国人Mano a Mano队列的总体设计和研究进展。队列参与者是自我报告为墨西哥后裔的美国人（下称墨西哥裔美国人），在休斯顿大都会地区居住至少1年。从合格参与者的家庭中招募了最多三名个人。在队列开始时（即2001年）没有年龄限制；在2014年1月，纳入标准做了修改，只纳入年龄在35岁至75岁之间的男性和女性，以纳入患癌症和其他慢性疾病风险较高的人群。研究区域目前包括沿45号州际公路（I-45）的50个邮政编码地区，这些地区是墨西哥裔美国人传统居住地。截至2014年6月，从16600多个家庭招募了23606名成人参与者（18岁）。大多数队列参与者是女性（79%）；入组时的平均年龄为40.8岁(±14.2岁)，男性年龄略大于女性（分别为42.7岁和40.2岁）；男性结婚比例（81.4%）高于女性（75.0%）；大多数参与者（60%）没有高中毕业；近74%的参与者出生在墨西哥，但在美国平均生活了15.3年（±11.2年）。所有参与者在入组时会接受问卷调查，且每年接受一次随访。队列中90%的参与者留存了生物样本，其中56%有血样、63%有唾液样本、43%有尿液样本。基于该队列的研究大多集中于环境因素（例如人口背景、文化适应和社会经济地位）与健康行为（如吸烟和体育活动）之间的关系；以及健康行为如何影响身体发育和疾病，如肥胖、高血压、糖尿病和癌症。表1 参与者一般人口学特征表2 不同随访状态参与者基线数据

2017年10月，我院李文渊研究员在American Journal of Epidemiology杂志发表题为“Residential Proximity to Major Roadways, Fine Particulate Matter, and Hepatic Steatosis”的研究论文。该论文率先探索了年平均PM2.5水平和参与者住所至最近的公路之间的距离与肝脂肪变性之间的关联。肥胖，尤其是腹部肥胖，是心血管代谢性疾病重要的可干预的危险因素。在动物实验中，空气污染暴露与腹部脂肪体积，尤其是内脏脂肪体积呈正相关。然而，少有研究在成年人中探讨长期空气污染与肥胖以及腹部脂肪体积的关系。其中，肝脂肪变性是指肝脏中脂肪的积累，重度肝脂肪变性可能引起肝功能衰竭、肝细胞坏死、甚至导致肝癌。目前，肝脂肪变性的全球患病率约为25%，并与巨大的临床和经济负担有关。肝脂肪变性也与胰岛素抵抗以及心血管疾病紧密相关。在动物实验中，空气污染暴露与肝脏中脂肪积累相关，然而，在人类流行病学研究中尚缺少通过可靠方法评估空气污染暴露与肝脏脂肪变性关联的研究。本研究将动物研究中的结果拓展至大型人群队列进行分析，评估动物研究与评估环境空气传染与人类肝脏脂肪变性的相关性。研究基于以社区为基础的美国Framingham Heart Study（FHS）二代研究和三代队列，纳入了位于马塞诸塞州的2513名非重度饮酒者作为研究对象。通过计算每个参与者的住宅到主要道路的距离，并使用时空模型来估计细颗粒物的年平均浓度以确定暴露水平。利用计算机断层扫描（MDCT）计算了肝脏脂肪的累计程度，并使用广义线性模型，在调整了人口统计学、个人和地区层面的社会经济水平，以及临床和生活方式相关因素后发现居住在距离主干公路较近区域的人群与其他人群相比，具有较高的肝脏脂肪体积并且更可能患有肝脂肪变性，但未发现年平均PM2.5水平与肝脏脂肪体积相关。这一研究结果为进一步探究环境污染与肝脂肪变性之间的关系提供了重要基础。

2017年7月，我院李文渊研究员在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology杂志发表题为“Short-Term Exposure to Ambient Air Pollution and Biomarkers of Systemic Inflammation”的研究论文。该论文探索了短期（1-7天）空气污染对血液中炎症因子水平的影响。空气污染是全球性的公共卫生问题，短期和长期空气污染暴露会增加心血管代谢性疾病的发病风险及死亡风险，因此空气污染已成为一项重要的可干预的危险因素。尽管有一些研究探索了空气污染与心血管代谢性疾病的关系，但空气污染致病的病理生理机制尚未被完全阐明。较高浓度的短期空气污染往往与急性心血管病发病相关，常见的假设的生理机制之一是吸入的空气污染物在呼吸道以及肺内沉积，引起局部细胞损伤、炎症反应和氧化应激反应，同时，分泌的炎性因子和氧化应激产物可能进入血液循环并到达其他器官，引起各器官系统的炎症反应并损害心血管系统的正常生理功能。虽然过去有研究探讨了空气污染与氧化应激因子和炎症因子的关系，但大多受限于小样本或比较局限的年龄范围，另有部分研究选择在心血管疾病患者中或者空气污染程度较高的地区开展，少有研究在健康人群中系统地评估空气污染与氧化应激因子和炎症因子的关系，尤其是在空气污染程度较低的地区。以社区为基础的美国Framingham Heart Study（FHS）第二、三代队列的参与人群大部分居住在美国东北部新英格兰地区、具有较大的年龄跨度并且健康状况普遍良好。新英格兰地区同时也一直具有较低的空气污染水平，常年PM2.5浓度在12 µg/m3左右。该研究基于队列中3996名非吸烟者的流行病学、体检和实验室检查数据，利用线性混合效应模型及线性回归模型等分析了PM2.5、BC（black carbon）、SO42-, NOx和臭氧对血液中的C-反应蛋白、肿瘤坏死因子受体-α和白介素-6等炎症因子的关系，发现即使在空气污染整体水平较低的地区，短期暴露于相对高浓度的PM2.5和SO42-仍可能会升高C-反应蛋白水平等，并进一步明确了老年人群以及患有2型糖尿病的人群可能对空气污染更加敏感。

2022年3月29日，我院吴健团队在医学人工智能顶级期刊Transaction on Medical Imaging上发表题为“A Task Decomposing and Cell Comparing Method for Cervical Lesion Cell Detection”的研究论文。该论文从临床角度出发，提出一种基于任务分解和细胞对比的方法实现在宫颈细胞学图像上的宫颈病变细胞检测。实验室博士生陈婷婷和郑文浩是论文的共同一座，吴健教授是本文的通讯作者。TCT（薄层液基细胞技术）是一种细胞学检查，是常见的宫颈癌筛查技术。近年来，在人工智能技术加持下，机器阅片具有速度快、准确率高、高并发等优势。目前以后很多深度学习方法实现TCT图像上的病变细胞智能检测，虽然取得不错的效果，但仍然面临一些困难和挑战：（1）同一种病变类别存在大的形态差异，如单个细胞和多细胞（细胞蔟）；（2）正常细胞常常被忽略，正常细胞中的细胞核大小、胞质比等往往能够给异常细胞识别提供好的参考；（3）相邻癌化阶段的病变细胞形态相似，如HSIL- ASCH，LSIL- ASCUS等，给异常细胞的识别带来困难。图1. 宫颈细胞学图像分析的挑战基于以上问题，本文提出基于任务分解和细胞对比的创新方法实现TCT图像上宫颈病变细胞的检测。（1）任务分级：设计Decompose-and-Integrate的检测头结构，将病变细胞的检测任务先分解为单细胞和多细胞病变检测的两个子任务，使得模型专注于不同细胞结构的特征提取；再将单细胞和多细胞检测结果整合，通过级联结构实现最终的病变检测。（2）细胞对比：提出动态对比模块（Dynamic Comparing Module）实现正常细胞和异常细胞的对比，提出实例级对比损失（Instance Contrastive Loss）实现异常细胞和异常细胞的对比，两者旨在增强对于病变细胞特征的学习和捕捉。论文在6935例TCT图像上进行模型训练和评估，最终AP75达到25.5，相比baseline方法提升5.6.图2. 基于任务分解和细胞对比的宫颈病变细胞检测

2018年7月，我院李雪研究员在风湿学年鉴杂志上在线发表题为“MR-PheWAS: exploring the causal effect of SUA level on multiple disease outcomes by using genetic instruments in UK Biobank”的研究论文。该论文利用全表型组关联研究（Phenome-wide association study, PheWAS）和孟德尔随机化（MR）方法，揭示了与尿酸（SUA）水平相关的遗位风险位点对多种复杂性疾病的影响及其可能的分子生物学通路。全表型组关联研究（Phenome-wide association study, PheWAS）是基于电子健康档案（EHR）数据中的国际疾病分类（ICD）代码，探索暴露因素和多种疾病关联的研究方法。该项研究工作建立了ICD-10/ICD-10-CM代码到全表型组学代码（PheCODE）的映射，为利用电子健康档案中ICD-10和ICD-10-CM数据进行全表型组学关联性研究奠定了重要的方法学基础。表型组学（phenomics）是生物体形态特征、功能、行为、分子组成规律等所有生物学性状的集合，是生物体内除了基因组外的另一半生命密码。从基因组角度获得遗传密码后，要继续解析疾病组表型密码，才能全面揭示人体生理和疾病发生发展机制。本研究利用首批英国生物样本库（UK Biobank）近15 万人的健康记录、生物样本、电子病历及基因组信息进行整合，研究纳入了约6 百万条电子病历（包含约10750个国际疾病分类(ICD)诊断代码），绘制了全表型组学框架（Phenome Framework）。李雪研究员基于新建立的全表型组学框架，确定了25个与血尿酸水平遗传风险基因座相关的疾病结局，包括高血压、高血糖和血脂异常等多种代谢特征表型。通过对这些交叉表型相关联的分子生物学通路进行分析，该研究首次揭示了尿酸和代谢性状之间共享的遗传/生物学通路可能与GCKR 和PTPN11/ATXN2 等基因功能的多效性有关。该项研究成果获得了欧洲抗风湿病联盟(EULAR) 的认可并提出了关于系统性筛查和评估痛风患者的心血管/代谢共病的建议。该工作得到了英国爱丁堡CRUK癌症研究中心、美国范德堡大学医学中心和中国留学基金委等机构的资助和支持。

2017年12月，吴息凤教授团队在《International Journal of Epidemiology》上发表题为“Cohort Profile: The Taiwan MJ Cohort: half a million Chinese with repeated health surveillance data”的文章，介绍台湾美兆队列的总体设计和研究进展。台湾美兆队列由美兆健康管理集团建立，吴教授长期担任该集团的首席科学家。台湾美兆队列参与者由分布在台湾各地的体检和健康管理机构负责招募，是目前最大的、随访时间最长的亚洲人流行病学研究队列，已纳入近60万名年龄在20岁或以上的参与者。每位参与者都需要回答一份包括吸烟、饮酒、运动、饮食和睡眠等100项核心流行病学问题的问卷，参加共约103项的血常规、肝肾功能、身高、体重和肺活量等血液、尿液检测及体格检查。大约一半的参与者接受了多次体检和问卷调查。每位参与者都签署了一份知情同意书。通过匹配个人身份证号与台湾死亡登记和癌症发病监测数据库连接以获取癌症发病、死亡及死因数据。该队列研究将为癌症流行病学研究建立独特的丰富资源；剖析慢性疾病与癌症之间复杂的时间关系；为减少慢性疾病和癌症风险提供生活方式和行为的循证建议；确定慢性病和癌症的风险因素和共同的生物通路；识别常见癌症的高危人群；并识别常见癌症的微创早期检测标志物。图 1994~2011年研究对象招募时间流程图

胡可嘉博士近年来在高温健康风险评估及区划、气温与多种疾病死亡之间的暴露-反应关系研究以及其他环境、气象因素在极端气温的死亡影响中混杂/交互效应研究取得了较有创新性的成果，近年来共发表SCI论文近30篇，篇均影响因子超过6，其中4篇入选ESI高水平论文，总被引1000余次（Google Scholar统计）。主要成果包括：（1）在气温-死亡关系与死亡效应的影响因素方面，基于长时间序列的死亡登记数据以及气象观测数据，发现中国浙江农村地区人群的极端气温死亡风险显著高于城市地区人群，论文以共同第一作者（第一位）发表在环境健康领域顶级期刊《Environmental Health Perspectives》上，并入选2020年ESI高水平论文，研究成果被包括Scidev、IIASA NEXUS、环球科学在内的知名国内外科学媒体广泛报道。文章主要结论挑战了以往西方学术界认为由于城市热岛效应，城市地区人群高温健康风险高于农村地区人群的认知，认为中国城市和农村在年龄结构、收入、教育程度、空调、医疗资源拥有量等社会经济因素方面的差距导致了极端气温死亡风险存在巨大差异，该论文发现的影响极端气温死亡风险的脆弱性因素可以相关公共卫生干预政策提供重要参考。图1.气温-死亡关系的城乡差异（2）在高温风险评估建模及区划制图方面，融合高分辨率气象观测数据、多源遥感融合的人居指数数据以及社会经济脆弱性数据，建立栅格尺度上的极端高温风险评估模型，进行了1km分辨率的浙江省高温风险评估与制图，论文以第一作者发表在环境领域顶级期刊《Environmental Science and Technology》上，随后已有发表在《Nature Communications》等杂志上的多篇论文肯定了本论文提出的模型，并在此基础上进行了发展。图2. 浙江省高温风险评估及区划图（3）在气温-死亡关系的其他混杂、交互因素方面，拓展了气温变率的评估方法，发展了一种时空气温变率指数，用以评估短期气温波动对健康的影响。相关文章以共同第一作者（第一位）身份发表在环境领域期刊《Science of The Total Environment》以及《Environmental Research》上。研究了不同粒径颗粒物PM1、PM2.5以及PM10对死亡的短期效应，论文以共同第一作者（第一位）身份发表在环境流行病学领域知名期刊《Environmental International》上，是国内首篇在多城市尺度上探讨PM1和死亡关系的论文。（4）参与了全球包括中国、美国、英国、巴西、伊朗等多个国家和地区气温相关的多种疾病死亡率、住院率、急诊入院等不同健康结局的风险研究，相关成果发表在《Plos Medicine》、《Environmental Health Perspectives》、《Environment International》、《Environmental Pollution》等国际顶级医学以及环境健康领域期刊上。

2018年2月，陈辰讲师以第一作者在Cancer Epidemiology期刊发表题为“Epithelial ovarian cancer mortality among Hispanic women: Sub-ethnic disparities and survival trend across time: An analysis of SEER 1992–2013” 的研究论文。该研究基于美国国家癌症登记数据，拓展并更新了针对美国西班牙裔卵巢癌患者的亚种族生存差异及生存趋势的研究结论。该研究发现卵巢癌病理分期分型及预后均存在亚种族间差异。其中Puerto Rican亚族的总体及卵巢癌特异性五年生存率均显著低于Mexican、South or Central American (SCAs) 及其他西班牙裔亚种族患者，且在调整了人口学特征、病理特征及社会环境特征之后，此亚种族差异仍保持显著。此外，此研究发现，在1992-2008年间，虽然美国其他主要种族（如白人、非裔及亚裔）卵巢癌生存率均有显著上升趋势，然西班牙裔患者的生存率并未得到改善，提示美国西班牙裔患者在治疗和预后方面未体现出与其他种族同等的健康获利。此研究发表时，是为针对美国西班牙裔女性卵巢癌亚种族差异研究中涉及时间跨度最广，研究样本人群最具代表性的研究之一，且基于社会生态学原理，综合考察了个人因素及社会环境因素的综合效应。 揭示并强调了在卵巢癌相关研究、治疗方案及健康促进方案制定过程中根据亚种族特征及差异进行分析、讨论及执行的必要性。图：美国西班牙裔卵巢癌患者总体（A）及卵巢癌特异性（B）五年生存趋势

随着社会的发展、居民生活水平的提高及保健意识的提升，人类期望寿命逐渐延长，更年期妇女群体越来越庞大。据统计2019 年我国女性人口约 6.8 亿，50 岁以上女性约占 1/3，而且呈逐年上升趋势。女性绝经后，自身身体状况会发生一些改变，如卵巢和激素水平的变化，会给绝经后女性带来一些健康问题。徐小林在Human Reproduction上发表了题为“Age at natural menopause and development of chronic conditions and multimorbidity: results from an Australian prospective cohort”的研究论文，该论文基于年龄在45-50岁的11258名澳大利亚女性队列，从1996随访至2016年的数据，得出绝经后的女性会增加各种慢性疾病以及共病（在同一个人身上，患有两种及两种以上的慢性疾病）的发生，特别是自然提前绝经的女性，绝经后其患有共病的风险是正常绝经年龄女性的三倍。我们的发现提示共病在自然提前绝经女性后期生命历程中的高风险性，强调共病在妇女健康控制和预防慢性疾病的重要性。促进了绝经后期妇女的健康管理，保证其绝经后期的身心健康，延缓老年性疾病的发生，为老年期健康打下基础。

徐小林老师在PLoS医学杂志上表题为“Progression of diabetes, heart disease, and stroke multimorbidity in middle-aged women: A 20-year cohort study”的研究论文。该论文通过对13714名45-50岁的基线无目标疾病的女性进行随访，评估20年间糖尿病、心脏病和脑卒中共病发生的轨迹，并探索其与社会人口学因素、生活方式因素和其他慢性病的关联，强调了在中年女性人群中提高对糖尿病、心脏病和脑卒中共病认识的重要性。近年来，糖尿病、心脏病和脑卒中共病的发病率不断攀升，且三者间存在着显著的交互作用。例如，糖尿病是心脏病和脑卒中公认的危险因素，而心脏病或脑卒中患者也可以进一步进展为糖尿病。然而，现有证据对这三种疾病的进展顺序和过程仍知之甚少。尽管有研究表明这三种疾病具有某些相同的危险因素，但暂无证据阐明这些共同危险因素纵向影响糖尿病、心脏病和脑卒中共病的积累过程。图1.糖尿病、心脏病和脑卒中不同组合之间纵向进展和转变的桑基图在本研究中，徐小林老师运用具有澳大利亚一项具有全国代表性的大样本纵向队列研究（Australian Longitudinal Study on Women’s Health，ALSWH）的数据，对没有糖尿病、心脏病和脑卒中疾病史的中年女性开展了研究。在3年一次的随访调查中，共病的进展被定义为从0或1种上述疾病进展为2或3种，或从2种上述疾病进展为3种。本研究共有16.8%的研究对象发生了两种或三种上述疾病。以随访中未新发上述疾病的女性为对照组，女性中发生共病进展的风险显著高于只新发一种上述疾病的风险。脑卒中的发生与其他慢性病进展的关联强度强于糖尿病和心脏病，婚姻状况（分居/离婚/丧偶）、出生地（非澳大利亚）、收入水平（对可用收入管理困难）、体型（超重/肥胖）、高血压、吸烟状况（现阶段吸烟）、慢性病（精神性疾病、哮喘、癌症、骨质疏松和关节炎）等因素均与糖尿病、心脏病和脑卒中共病的进展显著相关。该研究表明生活方式干预和其他慢性病的治疗对预防糖尿病、心脏病和脑卒中共病的进展有重要意义，尤其对于患有脑卒中的女性。

图1.整体植物性饮食指数（PDI）、健康植物性饮食指数（hPDI）、不健康植物性饮食指数（uPDI）与死亡的关联研究纳入了来自全国23个省、市、自治区的13154名老年人，基线（2008）平均年龄87岁，随访时间为2008年至2018年（平均5.7年）。研究团队使用膳食问卷调查结果计算了受访者的整体植物性饮食指数（PDI）、健康植物性饮食指数（hPDI）、不健康植物性饮食指数（uPDI）以评估其饮食模式。研究发现，较高的PDI与较低的死亡风险相关（HR Q5 versus Q1 = 0.92, 95% CI: 0.86–0.98），较高的hPDI与更低的死亡风险相关（HR Q5 versus Q1 = 0.81, 95% CI: 0.76–0.87），而较高的uPDI与死亡风险上升相关联（HR Q5 versus Q1 = 1.17, 95% CI: 1.09–1.26）。因此，健康植物性饮食模式对老年人群长寿具有潜在积极作用，而不健康的植物性饮食模式则可能增加老年人群的死亡风险。这些关联在不同性别、年龄、居住地、吸烟史、体重状态和健康状况的人群亚组中整体较为相似。值得注意的是，不健康的植物性饮食模式在80岁及以下人群和超重人群中与死亡关联较强。该研究提示了在中国老年人群中，健康膳食不仅要关注植物性食物的摄入量，更要关注植物性饮食的质量，并从公共卫生的角度为提高我国老年人群饮食质量提供了具有启示性意义的证据。原文链接：https://doi.org/10.1038/s43587-022-00180-5