2020年11月16日，我院杨杰研究员在JAMA Network Open杂志上在线发表题为“Development and Validation of a Deep Learning Model for Detection of Allergic Reactions Using Safety Event Reports Across Hospitals”的研究论文。该论文利用最先进的深度学习技术从哈佛医学院附属Massachusetts General Hospital 以及Brigham and Women’s Hospital，两家医院近30万份事故报告中自动寻找过敏事件，以改善医院就诊环境。杨杰研究员是本文的第一作者兼通讯作者。本研究利用基于注意力的深度学习技术，对医院事故报告进行深度编码，并且最终构建分类器进行过敏事件预测，其AUROC可以达到0.979（95% CI， 0.9730-0.985），AUPRC可以达到0.809（95% CI, 0.773-0.845）。本研究在多种环境下对深度学习模型进行了外部评估，包括不同时间段的性能评估，跨医院的性能评估，实验结果证明模型的在不同环境下均能取得不错的效果，泛化性能好。利用注意力机制也给模型带来了一定的可解释性，本文的深度学习技术在大数据中自动发现多项先前被专家遗漏的过敏事件线索，为专家的临床知识补充提供了较好的数据支撑。原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2772992图1. 实验数据与整体设计图2.注意力模型提供部分可解释性示例（背景颜色越深即深度学习模型认为约重要的词）

2020年10月20日，雷浩讲师以第一作者在美国传染病学会的旗舰期刊Clinical Infectious Diseases在线发表研究论文“Different transmission dynamics of COVID-19 and influenza suggest the relative efficiency of isolation/quarantine and social distancing against COVID-19 in China”。 该文章获得了中山大学公共卫生学院（深圳）舒跃龙教授、香港大学工程学院李玉国教授、香港大学公共卫生学院Benjamin J Cowling教授的支持。考虑到流感和COVID-19都是呼吸道传染病并且具有相同的传播路径，因此该研究创新性地通过对比疫情期间流感和COVID-19的传播动力学特征，证明在中国如果单独采取隔离/检验检疫或者社交距离防控措施只能使得COVID-19的有效再生数分别降低48.1%和34.6%。由于COVID-19的基本再生数大于2，因此单独采取隔离/检验检疫或者社交距离防控措施都不能使COVID-19的基本再生数降低到小于1的水平，证明了在中国采取的隔离/检验检疫措施与社交距离防控相结合的综合措施是对于阻断新冠疫情的传播是至关重要的。同时雷浩讲师以第一作者在Journal of Infectious Diseases上发表题为“Nonpharmaceutical interventions used to control COVID-19 reduced seasonal influenza transmission in China”的文章发现，非药物干预措施使得中国季节性流感的患病率相较于往年同期下降了64%。耶鲁大学公共卫生学院James L. Hadler教授在杂志同期发表题为“Will SARS-CoV-2 prevention efforts affect the coming influenza season in the United States and northern hemisphere?”的文章，认为来自中国的研究结果特别重要，表明新冠的防控策略同样可以防控流感的传播。原文链接：https://academic.oup.com/cid/article/73/11/e4305/5932276?login=true

2020年10月5日，周丹研究员在自然遗传杂志上在线发表题为“A unified framework for joint-tissue transcriptome-wide association and Mendelian randomization analysis” 的遗传流行病学方法学论文，创新优化了转录组关联分析。近些年，以PrediXcan为代表的转录组关联分析 (Transcriptome-wide association study, TWAS) 被广泛地应用在寻找复杂表型关联基因的遗传流行病学研究中。与基因组关联分析 (Genome-wide association study, GWAS) 相比，TWAS以转录调控作为遗传变异与表型之间的中介，将单个遗传变异与表型的关联转换成基因/转录本与表型的关联。TWAS的研究过程主要可以分成两个步骤：第一，利用基因附近(cis)的遗传变异信息构建转录水平预测模型；第二，利用模型预测研究对象的基因表达水平，并与表型做关联分析。该研究策略的优势包括：(1) 相比SNP，以基因为单位的分析具有更低的多重比较次数；(2) 结果以基因的形式呈现，其生物学意义更为直接，便于后续功能研究及成果转化；(3) 相比转录组单组学研究，以胚系基因组遗传变异为基础的转录组研究不会出现因果倒置的问题，且受混杂因素的影响较小； (4) GTEx数据库已提供了极为丰富的基因组、转录组数据，研究者可利用多达49种人体组织、细胞的资料作为参照建立模型，无需额外的样本检测即可实现从GWAS到TWAS的跃迁。虽然TWAS已获得了广泛的认可，但该研究方法仍然存在改进的空间。新方法MR-JTI在两个方面对TWAS进行了创新优化：第一，通过提高模型的预测精度增加关联分析的检验效能(power)；第二，解决横向基因多效性(horizontal pleiotropy) 及潜在混杂因素带来的假阳性问题。该工作针对难点问题建立了多组织联合预测的研究方法JTI(Joint-Tissue Imputation)和基于孟德尔随机化框架的MR-JTI方法，并开发了应用软件。该方法通过借助相似组织的信息提升模型的预测精度以增加检验效能。受组织转录调控相似性的启发，原创性地融合了ENCODE等数据库中启动子区域染色质可及性和转录图谱信息，解决了如何系统化地借助组织、细胞间转录调控的相似性规律，增加基因表达预测精度的关键科学问题。交叉验证结果显示，预测精度平均提升了60.3%。同时，为解决研究中可能存在的由横向基因多效性引起的假阳性问题，创新性地将可能存在的横向基因多效性纳入模型，并通过threshold bootstrap LASSO的方法巧妙地解决了如何将工具变量的横向与纵向基因多效性分离，得到近似无偏估计值，提升因果证据强度的关键科学问题。该工作提供了所有基于2020年9月最新发布的包含人体49种组织细胞的GTEx v8基因表达数据预测模型以供下载应用。模型以.db的格式给出，与PrediXcan相一致。同时给出的还有SNP-SNP的协方差矩阵，以便熟悉S-PrediXcan的读者将最新的模型无缝地衔接到关联分析中去。该工作整合了包括基因组(GTEx)、转录组 (GTEx)、表观修饰组 (ENCODE, Roadmap)的信息，利用多个大型数据库 (PsychENCODE, GEUVADIS, UK Biobank, BioVU)，不仅优化了转录组关联分析的策略，还提供了最新的数据资源以便读者使用，为复杂疾病的遗传流行病学研究提供了新的思路和资源。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-020-0706-2

2019年12月，吴息凤教授团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表题为“Soluble immune checkpoint-related proteins as predictors of tumor recurrence, survival, and T cell phenotypes in clear cell renal cell carcinoma patients”的研究。该研究揭示了肾透明细胞癌复发、生存和T细胞表型相关的预测因子。免疫检查点抑制剂在癌症免疫治疗中取得了前所未有的成功。除了少数候选生物标记物外，可溶性免疫检查点相关蛋白在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中的预后作用基本上尚未研究。本研究采用多重Luminex分析法分析了182例ccRCC患者14种免疫检查点相关蛋白（BTLA、GITR、HVEM、IDO、LAG-3、PD-1、PD-L1、PD-L2、Tim-3、CD28、CD80、CD137、CD27和CTLA-4）的循环水平及其与复发和死亡风险的关系。研究人员分析了部分患者研究人群（n=47）和来自TCGA的533例原发性ccRCC的肿瘤组织基因表达，以阐明潜在的机制。我们的主要终点是总体生存；次要终点是无复发生存率。本研究采用多变量Cox比例风险模型、非条件logistic回归模型和Kaplan-Meier分析。结果显示，sTIM3和sLAG3与进展期（III期）疾病显著相关（P<0.05）。sPD-L2是复发的最强预测因子（HR 2.51，95%CI 1.46-4.34，P=9.33E-04），而高sBTLA和sTIM3与生存率降低相关（HR 6.02，95%CI 2.0-18.1，P=1.39E-03和HR 3.12，95%CI 1.44-6.75，P=3.94E-03）。基于sTIM3和sBTLA的风险评分表明，联合两个可溶性免疫检查点相关蛋白可预测ccRCC的复发和死亡风险（P=0.01和4.44E-04）。此外，sLAG3和sCD28与肿瘤中T细胞的细胞溶解活性呈负相关（rho分别为-0.31和-0.33）。本研究证明可溶性免疫检查点相关蛋白可能与ccRCC患者的进展性疾病、复发和生存相关，提示了可溶性免疫检查点相关蛋白的预后价值。图1 ccRCC患者可溶性免疫检查点蛋白水平的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）的Kaplan Meier分析图2 可溶性免疫检查点的风险评分作为ccRCC生存的预测因子及其与原发肿瘤T细胞功能的相关性

2019年11月，我院李文渊研究员在Environment International杂志发表题为“Weather, ambient air pollution, and risk of migraine headache onset among patients with migraine”的研究论文。该论文探索了温度、相对湿度、大气压力和环境空气污染物与偏头痛发作的关系。该研究共收集了超过4400天的睡眠数据，是当时客观测量睡眠且随访时间最长的关于睡眠与偏头痛的研究项目。偏头痛作为一种常见的原发性头痛，影响因素复杂。以往的研究发现睡眠不足、压力、饮酒、咖啡因、异常天气和空气污染等都可能是偏头痛发病的危险因素。然而，大部分该类研究依赖于调查问卷数据而缺乏客观记录。一些流行病学研究通过每日头痛调查问卷客观测量了天气数据，并前瞻性收集了偏头痛事件。然而早期研究受到分析方法的限制，过去二十年的研究认为部分偏头痛患者更易受天气影响，空气污染水平可能会受到区域气候的影响，结果仍有待进一步验证。该队列研究纳入了98名间歇性或偶发性偏头痛患者，并随访至少6周。每位患者每天回答两次网络电子调查问卷，并佩戴腕式活动记录仪客观记录其睡眠时间与睡眠质量。本研究共收集了超过4400天的睡眠数据，通过采用个体重复测量的方法分析了每日天气条件及空气污染水平对偏头痛发作的影响，结果表明天气因素及空气污染对偏头痛发作的影响呈现一定的季节性，夏秋季（4月至9月）高度潮湿的环境以及冬春季（10月至3月）较高的交通相关空气污染物水平都与偏头痛发作相关。

2019年10月，我院李雪研究员在PLoS Medicine杂志上在线发表题为“Genetically determined serum urate levels and cardiovascular and other diseases in UK Biobank cohort: A phenome-wide mendelian randomization study”的研究论文。该论文利用英国生物样本数据（50万人），应用全表型组关联研究（PheWAS）、树状表型结构模型（Tree-structured phenotypic model, TreeWAS）和孟德尔随机化（MR）对研究个体的分子和疾病表型进行了深入解析，发现血清高尿酸水平与不同类型心血管疾病风险有关。血尿酸（SUA）已被证实与多种疾病结局有关。大量研究证据表明血尿酸水平与高血压、心血管疾病和代谢综合征等疾病结局风险之间存在关联。2018年，李雪研究员报道了血尿酸水平与多种疾病结局具有相同的遗传风险位点，尤其是与心血管/代谢疾病和自身免疫性疾病。鉴于该项研究成果对于在痛风患者中进行心脑血管群筛查的重大意义，李雪研究员进一步利用第二批英国生物样本数库将样本量扩大至50 万人并对于全表型组进行了精细化定义，通过构建树状表型结构模型（TreeWAS）更深入和全面的探讨了尿酸对多种心血管疾病（冠状动脉粥样硬化、心绞痛、缺血性心脏病、急性心肌梗死和心力衰竭）的影响。通过利用多组学数据（PheWAS、TreeWAS和MR-IVW）进一步分析发现，尿酸代谢相关的酶参与多条代谢通路，包括与糖胺聚糖，蛋氨酸和辅酶A 代谢相关的途径，再次提示代谢通路上关键分子的改变,可能产生多种健康效应，进而影响多种疾病的发生和发展。此项研究研究结果对高尿酸人群的慢病预防提供了新的机遇, 提示瞄准上游的多效性药物作用靶点可在治疗痛风的同时降低其罹患心血管代谢性疾病的风险。该研究工作得到了英国爱丁堡CRUK癌症研究中心和中国留学基金委等机构的资助和支持。